将中试型冻干机上试验得到的药品冻干工艺程序放大到生产型冻干机装置时,有各种各样的问题,在试验机与生产装置之间本身就存在着内在的差异及性能上的差异。
一、装置基本性能的差异
基本性能主要是:搁板温度性能(板层冷却速度、最低温度、升温速度、最高温度、板层控制温度)、冷凝器性能(捕水量、最低温度、冷却系统、冷凝器温度的控制)、真空性能(抽气速度、极限真空、漏率)、真空控制方式(节流控制、掺气控制)。
二、试验机与生产装置传热上的差异
药瓶制剂升华热量的供给,是通过下搁板面往药瓶底面的传热以及从箱体壁面和上搁板面的辐射传热进行的。无疑前者是处于支配地位,但后者也是热源。例如SUS制的箱体内将药瓶叉排配置在搁板上,在板层温度-5℃干燥的情况下,与辐射热量不易传到中心部药瓶,相比外周部药瓶的干燥速度将增大30%程度。
关于板层的传热均匀性问题,正在探求增加搁板内的导热流体的流量流速,改善流路,提高搁板、托盘、药瓶底面的平面性等对策。另一方面,从箱体壁面的辐射传热量与以下诸因素相关:
A.搁板的辐射率、箱体壁的辐射率[separator]
B.搁板表面、箱体壁面、药瓶之间的辐射角系数
C.箱体壁面温度
因此,试验机与生产装置的传热差异表现在以下方面:
A.各板层的搁板温度均匀性的差异
B.搁板控温精度差异
C.从箱体壁面传到药瓶的辐射热量的差异
特别是,试验机传到板层上药瓶的辐射热量与生产装置有相当差异。
三、压力温度的校正以及温度传感器的测点位置
在进行中试放大时,有必要对各装置的板层温度控制的传感器位置进行确认。热传导型真空计的感度,水蒸气与空气有数10%不同,试验机大部分装有皮拉尼真空计,而新设置的生产装置,几乎都装有电容式绝对压力真空计。
另外,在冻结和干燥过程中,试验机与生产装置在时间上也产生差异。
(1)生产装置,搁板升温时间比试验机要慢,产生加热延迟。
(2)生产装置的溶液调制及冷却时间要比试验机长得多,最后放到板层上的药瓶品温比最初放进去的要高,会产生冻结上的差异。
(3)生产装置药瓶搬入箱内的时间长,在搁板表面产生显著的结露(霜),药瓶底面与搁板表面之间发生冻结,使得热接触得到改善,造成了冻结上的差异。
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